PARP抑制劑奧拉帕尼或有更廣泛的抗腫瘤活性

文章來源:網絡發布時間:2015-05-21瀏覽次數:

在最近的美國癌癥研究協會(AACR)會議上,最令人鼓舞的演講之一當屬PARP抑制劑。這種新類型藥物所體現出來的是它能提供廣泛的抗腫瘤活性,而這類藥物曾一度被認為受益有限,主要用于BRCA突變患者。

2014年12月,FDA批準了首款該作用機制的藥物奧拉帕尼(品牌名:Lynparza,阿斯利康)用于難治性卵巢癌治療。這款藥物是一種膠囊劑,其正式獲批的適應癥范圍比較窄,用于可能或疑似有BRCA-1或BRCA-2突變的及接受3種或更多種化療治療后卵巢癌進展的婦女。就在同一天,FDA還批準了一種伴隨診斷試劑BRACAnalysis CDx(Myriad)用來檢查相關的基因變異。

根據在費城舉行的2015年度美國癌癥研究協會會議上報告的幾項早期試驗新數據,奧拉帕尼單藥治療似乎可以使幾種癌癥縮小或穩定,特別是不僅限于有遺傳性BRCA變異的患者。當與其它治療藥物(老舊的化療或新型靶向治療藥物)合并用藥時,PARP抑制的效果(及潛在毒性)可以擴展到其它腫瘤類型,并且效力更加強大。

或許最有趣的是,幾項新的報告表明奧拉帕尼對一些沒有遺傳性BRCA變異,但惡性腫瘤細胞有BRCA-1、BRCA-2突變或有其它基因編碼DNA修復蛋白的癌癥患者有活性。綜合來看,這些結果支持一些(可能許多)人類癌癥存有可應對的BRCA突變(屬于其它缺陷),而這些突變利用常規非惡性細胞基因檢測手段檢測不出來。

FDA對奧拉帕尼的批準是至關重要的,Matulonis博士稱。她是一名醫學腫瘤學家,她在波士頓的達納法博癌癥中心的婦女Susan F. Smith中心指導婦科腫瘤項目?!白?006年以來一直沒有新的藥物獲批用于卵巢癌,”她在一個電話采訪中表示。

“這些藥物作為主要用于BRCA缺乏患者的單一制劑一直有顯著的活性。然而,有一些患者發生了BRCA突變,對于這些患者,這些藥物同樣有活性,”她觀察道。

幾年前,Matulonis的臨床研究項目通過一個抵抗癌癥(SU2C) “夢之隊”獲得了支持。該團隊專注于磷脂酰肌醇3激酶(PI3激酶)研究,PI3激酶是一種在某些惡性腫瘤中過渡活躍的酶,并且可以成為試驗藥物的特定靶點。該SU2C組織分享了臨床前研究的結果,研究顯示了一種協同作用,該組織決定嘗試將PI3K抑制劑與PARP抑制劑合并用于難治性、高級別的腫瘤。

在美國癌癥研究協會會議上,Matulonis發布了一項1期試驗的結果,該試驗旨在評價用于晚期三陰性乳腺癌或高級、難治性卵巢癌婦女的藥物耐受性與毒性。這項研究首次檢查了患者在接受奧拉帕尼及兩種PI3K抑制劑BKM120(Buparlisib,諾華)和BYL719(諾華)中任何一種藥物治療時的疾病進展情況。對于這項試驗,阿斯利康已經供應了奧拉帕尼,諾華也供應了BKM120 與 BYL719。

發布的結果涉及了70名婦女,其中24名乳腺癌患者(平均年齡47.5歲;逐步升級后的患者包括一些其它亞型,如侵襲性、雌激素受體陽性疾?。┘?6名卵巢婦女(平均年齡60歲),她們在初步的劑量逐漸遞增期或試驗后期被配給奧拉帕尼加BKM120,直到耐受劑量得以確定。

“總之,在兩個組大約有一半的患者其疾病變得穩定,”Matulonis稱,并提及了難治性乳腺癌及卵巢癌?!巴ㄟ^藥物的合并使用,我們正使癌癥細胞更傾向于PARP抑制,”她表示道。

Matulonis強調,BKM120可穿過血腦屏障進入患者的中樞神經系統。由于這種原因,這種PI3K抑制劑帶有精神及神經作用風險。她表示研究中一位患者出現抑郁,并且需要住院。

對于奧拉帕尼,觀察到的毒性主要是血液相關毒性。在這項研究中,接受奧拉帕尼加BKM120治療的患者有25%人的出現貧血,而這種貧血通常是溫和的;白細胞及血小板減少在10%到13%的患者中出現。一些患者經歷了低級別的惡心與嘔吐。Matulonis稱胃腸反應是短暫的。在研究受試者中觀察到的其它毒性包括高血糖及肝功能異常。

Matulonis博士報道稱,她接受阿斯利康、基因泰克、ImmunoGen的直接支持及來自阿斯利康與諾華的研究經費。該試驗將檢查BYL719與奧拉帕尼合并用藥的耐受性,目前正在進行患者招募工作。

在來自NCI婦女惡性腫瘤分支的一項1期試驗中,59名有侵襲性癌癥(卵巢癌、三陰性乳腺癌、子宮及子宮內膜癌)的婦女嘗試了口服奧拉帕尼膠囊與靜脈注射卡鉑合并用藥的各種劑量探索及毒性檢測。只有大約一半的受試者有遺傳性(生殖細胞系)BRCA突變。

報告的最常見問題是低血細胞計數。Chiou博士指出,一項初步的結果表明,當添加卡鉑時,有卵巢癌及遺傳性BRCA的婦女對奧拉帕尼的響應變化了大約兩倍,從30%升高到60%。

倫敦大學癌癥研究學所的Mateo博士在會上發布的一項研究引起了極大的關注,這項研究的受試者為前列腺癌男性患者。對于這項分析,研究者采用了新一代測序技術(NGS)來檢測突變,即50名晚期前列腺癌男性患者生殖細胞系(遺傳性)或軀體(在腫瘤細胞中獲得)的突變??傊?,大約33%的有其它侵襲性、去勢抵抗性男性癌癥患者對奧拉帕尼有響應。

如Mateo博士在其發言中詳述的那樣,在這項前列腺癌研究中,50名男性患者中有7名患者有BRCA-2突變,這7名BRCA-2異常的患者中至少有5名患者對PARP抑制劑有顯而易見的響應。但7名患者中只有3名患者有遺傳性BRCA-2變化。也就說,7名對奧拉帕尼有響應的患者中有4名患者有獲得性BRCA-2突變,這種突變通過對腫瘤細胞DNA測序而檢測到。Mateo博士還展示了這項試驗中對奧拉帕尼響應的至少4名患者基因編碼ATM中獲得性突變的證據。(像PARP與BRCA蛋白,ATM參與DNA修復。)在招募的50名男性患者中,提到有幾例病例有其它突變,包括FANCA、 BRCA-1及PALB-2基因的變化。

Mateo博士簡單地討論了合成致死的概念以及PARP抑制劑的作用機制。Mateo是醫學研究委員會與Movember基金會的會員。這一研究項目得到了英國癌癥研究中心、前列腺癌基金會、SU2C及阿斯利康的支持。

另一項有關奧拉帕尼的全體會議論文顯示,在劑量逐漸增大的ComPAKT試驗中,英國的研究者觀察到奧拉帕尼與一種試驗性AKT抑制劑合并使用對有及無BRCA突變患者有顯著的響應。在評價的20名患者中,只有9名患者有遺傳性BRCA突變?;颊叩膼盒阅[瘤有晚期卵巢癌、前列腺癌、結直腸癌、宮頸癌、胰腺癌、子宮癌、膀胱癌、間皮瘤及一種胃腸道間質腫瘤。

他們接受固定劑量的奧拉帕尼,連同一種試驗性AKT抑制劑(AZD5363,阿斯利康)進行治療。Yap博士發布了這項研究,該研究得到了阿斯利康及皇家Marsden NHS基金會的支持。

試驗中,明顯比例的患者經歷了惡心及嘔吐、感覺疲勞、腹瀉及貧血。在一些病例中,皮疹是一種劑量限制性毒性。Yap指出,結果是研究者發現兩種藥物合并使用有良好的耐受性與安全性,并顯示有明顯的臨床活性。

Robson博士是一名醫學腫瘤學家,并擔任紀念斯隆凱特林癌癥中心臨床遺傳學服務的臨床主任,他未直接參與以上概述的研究,但參加了PARP抑制劑其它早期及目前的研究。他接受來自阿斯利康(他為阿斯利康主持了一項相關試驗)、BioMarin及艾伯維的研究支持,他也接受來自阿斯利康及輝瑞的酬金。他曾無償服務于Myriad Genetics的一個顧問委員會。

“在PARP抑制劑的所有這些研究中,副作用需要密切監控,”Robson通過電話稱。由于這類藥物干擾DNA修復,所以引起嚴重骨髓障礙如脊髓發育不良或白血病的可能性必須認真對待,他經過深思熟慮后表示?!暗壳盀橹?,在一組經過大量預處理的癌癥患者人群中,毒性數據未延伸到你所預想的范圍之外,”他如是稱?!斑@更多的似乎是一個理論性的問題?!?

“這些藥物是維持生命的藥物,”Robson稱,他回顧了第一款PARP抑制劑獲得批準所花費的時間,以及如此多的正在進行的試驗?!斑@些藥物對患有癌癥及已知有BRCA突變的患者肯定有用,對一些有其它遺傳性變化的腫瘤患者也有用?!?